Karakterinin sertliğinden dolayı “Yavuz“ ve şehzâdeliğinden beri “Selim Şah“ denen Sultân Selim, 7 Safer 918/Nisan 1512'de Osmanlı padişahı olmuş ve 8 sene, 9 ay bu tahtta oturduktan sonra 8 Şevval 926/ 21 Eylül 1520'de vefat etmiştir: Zulkadiroğlu Alâüddevle'nin kızı Ayşe Hâtun'un oğlu olan Yavuz, şehzâdeliğinden beri, istikbalinin parlak olduğunu gösteren bir hayat çizgisi takip etmişti.
Anadolu'nun Safevî devletinin işgâli tehlikesine karşı, babasının ihmali ve aynı zamanda dedesi olan Alâüddevle'nin aczi karşısında şahlanan ve o dönemde Trabzon Sancakbeyi olan Yavuz, Şia’ya karşı Anadolu'yu müdâfaa hareketine girişti. Gürcülerle yaptığı muhârebeler sonucunda halkın nazarında manevi destek kazanan Yavuz, merkezin ikazlarına rağmen Şî’a ile olan mücadelesine devam etti ve bu mevzuda ihmâlkâr davranan babası II. Bayezid'i tahttan indirerek yerine kendisi oturdu. Ancak mücâdele sona ermemişti. İran meselesini halletmek için Amasya Sancakbeyi ve ağabeyi Şehzâde Ahmed ile Manisa Sancakbeyi olan Şehzâde Korkut ile anlaşması icab ediyordu. Yavuz'a karşı Şah İsmail'den yardım isteyen ve kuvvetli bir ordu ile isyana kalkışan Şehzâde Ahmed, 1513'de Bursa Yenişehir'de maslub edildi ve bağy= devlete isyan suçunun had cezası olarak idam olundu. Bu hadiseden 38 gün önce de, önceleri Yavuz'la anlaştığı ve kendisine Teke=Antalya, Hamîd = Isparta ve Midilli sancakları verildiği halde sonradan isyân eden diğer ağabeyi Korkut da aynı âkıbete uğramıştı.
Mevcut manileri bertaraf eden Yavuz, ittihâd-ı İslâm’ın mühim mani'i olan Safevî Devleti'ni ve onun sinsî reisi Şah İsmail'i halletmek üzere maddî ve manevî hazırlıklara başladı. İbn-i Kemal gibi allâmelerden bu fitnenin def’i için fetvâ alan Yavuz, 920/1514'de Çaldıran zaferini kazandı ve şarkın kapılarını Osmanlı Devleti’ne açtı. Kemah, Bayburt, Erzincan ve Kiğı Osmanlı Devleti'ne 921/1515'de ilhâk edildi. Bunu, aynı yıl Çaldıran zaferinden dönerken üzerine gidilen Zulkadiroğullarının Osmanlı Devleti'ne ilhâkı ta'kip etti. Bütün bu gayretlere rağmen, doğu ve güneydoğu bölgeleri Şi’a tehlikesinden kurtulamamıştı. İşte bu işi, büyük âlim İdris-i Bitlisî ve Bıyıklı Mehmed Paşa üstlendi. Bunların samimi gayretleri sonucu, 1516 ve ta'kip eden yıllarda, başta 26 aşiret olmak üzere, mühim Kürt ve Türkmen beylikleri, istimâlet ile yani kendi arzu ve istekleri ile Osmanlı Devleti’ne iltihâk eylediler. Böylece Doğu Anadolu top yekûn Osmanlı Devleti’nin sınırları içinde kaldı.
Herhangi bir harb olmadan Doğu Anadolu’nun Osmanlı Devleti’ne iltihâkı ve Şah İsmail'in mağlûbiyeti Memlüklüleri ve Sultânları Kansu Gavri'yi rahatsız etmişti. Bu durumu hisseden ve Memlüklülere İslâm birliğini bozdurmak istemeyen Yavuz, Memlüklülerin üzerine yürüdü ve 922/1516 yılında Mercidabık'da Kansu Gavri karşısında büyük bir zafer kazandı. Bu zafer, Malatya, Divriği, Dârende, Besni, Gerger, Kâhta, Birecik ve Anteb'in de yeniden ve sağlam bir şekilde fethine yol açtı. Aynı yıl (922), Haleb ileri gelenleri, erkân-ı devleti ve ulemâsı ile Yavuz'a itaat ve teslimiyet mektubu gönderdiler. Böylece Haleb, Antakya, Hama ve Humus kaleleri de Osmanlı Devleti'ne ilhâk olundu ve eyâlet haline getirildikten sonra Haleb Beylerbeyliğine Karaca Ahmed Paşa getirildi. Daha sonra ise, Dâr-üs-Selâm Şam'a girildi ve birçok Arab Şeyhi kendi arzuları ile Osmanlı Devleti’ne iltihâk eyledi.